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星空体育在线入口:AbMole丨NF-κB通路的高引证按捺剂及其在肿瘤和炎症研讨中的运用

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NF-κB信号通路是调理细胞免疫应对与炎症反响、细胞存活与增殖的中心通路之一。NF-κB宗族由多个成员组成，包含p50、p52、p65(RelA）、RelB和c-Rel等。这些成员经过构成同源或异源二聚体发挥功用：结合到靶基因启动子区域的κB位点，调控基因表达，其间p50/p65异源二聚体是最常见且研讨最广泛的组合方法。NF-κB通路的发现距今已有近40年前史，在此期间环绕该通路开发了一系列小分子按捺剂，它们为探求NF-κB通路的生物学功用、研讨该靶点相关疾病的机理作出了严重贡献。

BAY 11-7082（NF-κB inhibitor 13，AbMole，M2040）是一种经典的NF-κB通路按捺剂，首要是经过阻断IκB激酶（IKKβ）的活性，然后阻挠IκBα的磷酸化和降解，终究按捺NF-κB p65亚基的核转位。BAY 11-7082仍是一种泛素化体系的按捺剂，可经过按捺E2连接酶（如Ubc13和UbcH7）和E3泛素连接酶（如LUBAC）来阻挠线炎症小体的拼装及其下流效应分子（如caspase-1、IL-1β和IL-18）的开释[3]。BAY 11-7082具有十分显着的抗炎活性，大鼠试验显现，BAY 11-7082可缓解试验性本身免疫性神经炎（EAN）的症状，其机制触及下降M1型巨噬细胞的份额和促炎细胞因子表达[4]。在银屑病样皮炎小鼠模型中，BAY 11-7082（CAS No.：19542-67-7）经过一起按捺NF-κB和NLRP3炎症小体，明显改进皮肤炎症[5]。此外，BAY 11-7082（BAY 11-7821）在高脂饮食诱导的代谢紊乱小鼠中，能下降肝脏和肾脏中NLRP3、caspase-1及IL-1β的水平[6]。BAY 11-7082还可诱导肿瘤细胞的凋亡，例如诱导多药耐药白血病T细胞系的凋亡[7]。

JSH-23（AbMole，M2786）是一种核因子κB（NF-κB）通路的按捺剂，IC50为 7.1 μM，与BAY 11-7082相似，也经过靶向NF-κB p65亚基的核转位发挥调控效果。JSH-23可经过按捺NF-κB信号通路的激活，然后下调促炎因子（如IL-6、TNF-α）的表达。JSH-23在LPS（Lipopolysaccharides，脂多糖）诱导的脓毒症模型小鼠中，JSH-23（3 mg/kg）经过按捺NF-κB通路减轻了心脏损害，并削减了M1型巨噬细胞极化[9]。JSH-23（CAS No.：749886-87-1）在SD大鼠骨质疏松模型中经过TRAF6/Rac1/NOX1通路按捺破骨细胞分解，一起增强成骨细胞的Nrf2/HO-1表达以保持骨稳态[10]。JSH-23也具有抗肿瘤活性，它可按捺MDA-MB-468三阴性乳腺癌细胞的增殖与搬迁，并在HepG2肝癌细胞中经过诱导G2/M期阻滞按捺细胞成长。JSH-23在阿尔茨海默病相关研讨中，可恢复Aβ肽打针后的大鼠海马CA1锥体神经元的电生理特性，反转反常增强的Ih电流[11]。这些研讨一起标明，JSH-23作为NF-κB通路的东西分子，在炎症调控、肿瘤干涉、神经维护及骨代谢研讨中具有极端严重价值。

QNZ（EVP4593，AbMole，M2298）是一种NF-κB按捺剂，可按捺 NF-κB 的转录调理活性（IC50为11 nM），QNZ经过靶向按捺p65蛋白（RelA亚基）发挥调控效果。EVP4593可在大鼠肺安排中按捺TLR4/MyD88/NF-κB信号通路，然后调控肺部的炎症反响。此外，EVP4593更是一种可以按捺Orai（钙开释激活钙通道）和TRPC（经典瞬时受体电位离子通道）的化合物，一起对SOCs（内源性贮存操作钙通道）也表现出按捺效果[13]。QNZ（CAS No.：545380-34-5）不只经过调理上述离子通道在亨廷顿病（HD）研讨中大大下降突变型亨廷顿蛋白水平，还在诱导多能干细胞（iPSCs）分解的神经元模型中表现出神经维护效果[14]。

Dehydroxymethylepoxyquinomicin (DHMEQ，AbMole，M11454）是一种根据微生物次级代谢产品Eepoxyquinomicin C的结构设计组成的特异性NF-κB按捺剂[18]。DHMEQ（CAS No.：287194-40-5）首要是经过环氧基团与NF-κB组分中特定半胱氨酸残基的SH基团结合，然后阻断NF-κB的DNA结合才能，按捺其转录活性[18]。DHMEQ作为特异性的NF-κB按捺剂，在探求NF-κB与炎症/肿瘤的相关信号网络方面具有极端严重价值[19]。例如DHMEQ可增加前列腺癌细胞对放疗的敏感性[20]，以及在胰岛安排的小鼠移植模型中下降安排损害[21]。

IMD-0354（AbMole，M2769）是一种小分子IKKβ按捺剂，经过选择性阻断IKKβ活性，有用按捺经典NF-κB信号通路的激活[22]。IMD-0354（IKK2 Inhibitor V）的运用广泛，掩盖炎症、肿瘤及代谢研讨。在细胞模型中，IMD-0354能有用按捺多种肿瘤细胞（如肺癌细胞、黑色素瘤细胞）的增殖，并经过阻断NF-κB依靠的MET激活，增强细胞对凋亡的敏感性[23]。IMD-0354还在小鼠过敏性炎症模型表现出抗过敏和抗炎效果，其间心机制相同依靠于对NF-κB通路的按捺[24]。

Caffeic Acid Phenethyl Ester（CAPE，咖啡酸苯乙酯，AbMole，M2484）是一种从蜂胶中提取的生物活性多酚酯，具有广泛的科研运用价值。其效果机理首要触及抗氧化、抗炎、按捺NF-κB信号通路等。CAPE可在微摩尔浓度下按捺NF-κB通路，下降炎症因子的表达，因而具有强壮的抗炎活性。例如Caffeic Acid Phenethyl Ester（CAS No.：104594-70-9）在胶原抗体诱导的关节炎小鼠中以 1 mg/kg的剂量，能明显减轻关节炎症和骨损坏[25]。相似地，CAPE 在牙周炎大鼠模型中以10 μmol/kg/天的剂量腹腔打针 14 天，能下降血清炎症因子（IL-1β、TNF-α）的水平[26]。Caffeic Acid Phenethyl Ester还具有抗菌和抗肿瘤活性，例如有文献运用CAPE 并在1 nM至10 μM 浓度范围内测验其细胞活性，其间 10 μM的浓度明显按捺了骨肉瘤细胞增殖[27]。CAPE7（咖啡酸苯乙酯）对植物乳杆菌的最小抑菌浓度（MIC）为 125 μg/mL[28]。

Bay 11-7085（AbMole，M2435）是一种特异性核因子κB（NF-κB）按捺剂，经过靶向NF-κB信号通路发挥效果。Bay 11-7083（CAS No.：196309-76-9）可按捺IκBα磷酸化，阻断p65核转位，然后下调NF-κB的转录活性[29]。研讨标明，Bay 11-7085不只能直接按捺NF-κB，还能经过诱导PTEN表达直接下降AKT磷酸化[29]。在多种细胞模型中，如人骨肉瘤细胞（143B、MG63）、胃癌细胞（HGC27、MKN45）和神经胶质瘤细胞（U251），Bay 11-7085（BAY 11-7083）以剂量依靠性方法明显按捺细胞增殖、搬迁和侵袭才能，一起促进凋亡[30, 31]。例如，在HGC27细胞中，其24小时对折按捺浓度（IC50）为24.88 nM[30]。此外，该化合物还能下调炎症相关蛋白（如NLRP3、IL-1β、IL-18）和上调凋亡标志物（如caspase 3、Bax）的表达[31]。

SN50（AbMole，M10545）是一种特异性按捺核因子κB（NF-κB）信号通路的肽类按捺剂，其间心效果机制是经过阻断NF-κB p65亚基的核转位，然后按捺下流炎症相关基因的激活[32]。也有研讨标明，SN50能明显削减NF-κB p65在细胞核内的堆集，一起下降胞质和核提取物中p65蛋白水平[33]。SN50（CAS No.：213546-53-3）相同具有抗炎才能，例如可有用按捺LPS（Lipopolysaccharides，脂多糖）诱导的小鼠肺损害[34]。在大鼠模型中，SN50经过按捺NF-κB核转位，能减轻机械牵拉诱导的炎症反响，并下降内乳动脉中IL-6的生成[35]。

SC75741（AbMole，M4940）是一种特异性核因子κB（NF-κB）信号通路按捺剂，在多种细胞和动物模型中展现出广泛的科研运用价值。其效果机制首要是经过直接按捺NF-κB的激活，然后调控下流炎症、免疫及细胞稳态相关通路。SC75741可以终究靠激活先天免疫，应对病毒仿制和传达[36]，例如维护小鼠（打针剂量为5 mg/kg/天）免受禽流感病毒的感染[37]。SC75741也具有抗肿瘤活性，可协同RIP2按捺剂GSK583按捺肿瘤干细胞[38]。

PDTC（吡咯烷二硫代氨基甲酸铵，AbMole，M4005）是一种特异性核因子κB（NF-κB）信号通路按捺剂，经过阻断IκB-α磷酸化和NF-κB p65核转位发挥功用。其生物学活性首要是按捺炎症因子（如TNF-α、IL-6、IL-1β）的表达。在细胞试验中，PDTC表现出多方面的调控效果。在GES-1胃黏膜细胞中，PDTC（2.5-60 μmol/L）可剂量依靠性地按捺壬基酚诱导的NF-κB/NLRP3通路激活，下降炎症因子开释[40]。Pyrrolidinedithiocarbamate ammonium（CAS No.：5108-96-3）在甲状腺癌细胞（BCPAP和PTC3-5）中，能按捺NF-κB蛋白表达，影响细胞增殖和搬迁[41]。在动物模型中，PDTC（Ammonium pyrrolidinedithiocarbamate）对多种疾病模型具有改进效果：例如在DSS（Dextran sulfate sodium salt，葡聚糖硫酸钠，AbMole，M9443）诱导的溃疡性结肠炎小鼠中，PDTC经过按捺NF-κB活化，削减Th17细胞份额，下降促炎介质发生[42]。在缓慢萎缩性胃炎（CAG）小鼠模型中，PDTC（100-200 mg/kg/day，灌胃8周）可减轻胃黏膜损害[43]。